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乳腺癌循环肿瘤DNA潜在价值探索

放大字体  缩小字体 发布日期:2017-02-23  浏览次数:2
核心提示:王文娜,马飞,徐兵河国家癌症中心,中国医学科学院肿瘤医院乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤之一,GLOBOCAN2012资料显示2012年
 

王文娜,马飞,徐兵河

国家癌症中心,中国医学科学院肿瘤医院

 

乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤之一,GLOBOCAN2012资料显示2012年全球共约有170万乳腺癌新增病例,总死亡约52.2万例,居女性癌症死因的第二位,因此其早期诊断、疗效预测及改善预后仍是临床科研工作者的研究重点。乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤,随着蛋白质组学、分子病理学及基因组学的发展进步,乳腺癌的诊疗已进入分子分型指导下的个体化诊疗时代。循环肿瘤标志物在乳腺癌中的应用受到越来越多的关注,研究水平已从蛋白质水平深入到基因水平,相应的检测指标则从传统的肿瘤标志物扩展到相对特异的循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤DNA(ctDNA)及循环RNA等。近年来,研究表明肿瘤在生长过程中能持续释放肿瘤细胞DNA进入外周血液,健康人体的血清及血浆中只含有极少量的循环DNA,在肿瘤患者外周血中循环DNA的浓度明显增加。肿瘤细胞来源的循环游离DNA(cfDNA)常携带肿瘤相关的遗传异常,如点突变、基因扩增、基因重排、过度甲基化等,这一特点促使循环游离DNA成为潜在的生物标志物。作为一种新型肿瘤标志物,外周血循环肿瘤DNA因其简便易行、侵害性小、实时动态佳等优势,在乳腺癌领域得到了广泛研究,可以为协助早期诊断、监测疗效、探索耐药机制、预测疾病复发、判断预后等方面提供有利依据。本文对ctDNA在乳腺癌中的研究进展及应用价值作一综述。

1、ctDNA概述

肿瘤患者体内存在的cfDNA,主要来源于肿瘤细胞、炎性细胞、组织细胞等异常或正常细胞。ctDNA是原发肿瘤组织、循环肿瘤细胞、其他器官组织中的微转移灶通过坏死、凋亡或直接分泌的方式向血液中释放的游离DNA。1977年Leon等首先观察到乳腺癌患者血清中伴随不同分期、不同治疗反应后的cfDNA水平变化。ctDNA片段大小波动范围较大,从70~200bp的小片段至21000bp的大分子不等,通常大于非肿瘤性循环游离DNA。血液中的ctDNA数量和性质受到多种因素影响,例如肿瘤负荷大小、肿瘤状态、DNA的清除及降解机制等。循环中的DNA酶可不断降解大分子DNA片段,并通过肝肾的生理清除过程排出,据估计cfDNA的半衰期从15分钟至几小时不等。ctDNA水平也受非肿瘤特异性的生理或病理机制影响,研究表明组织损伤或炎性反应等疾病可造成游离DNA总量的上升。

 

肿瘤细胞来源的cfDNA常携带肿瘤相关的遗传特征,如点突变、基因扩增、基因重排、过度甲基化等,这一特点有助于鉴别肿瘤来源的DNA及正常细胞来源的NDA。以聚合酶链式反应(PCR)或二代测序(NGS)为基础的高敏感性、高通量检测技术的进步促使在血液中大量的cfDNA中辨别出少量的携带肿瘤相关单核苷酸变异(SNV),拷贝数改变(CNA)及结构变异等遗传学改变(SV),实现ctDNA的定量和定性检测。以PCR为基础的常用检测方法敏感度较高,可达0.001%~0.1%,常用的检测方法有数字PCR(dPCR)、微滴式数字PCR(ddPCR)、实时定量荧光PCR(RT-PCR)、珠乳扩磁(BEAMing)。NGS为基础的高通量检测方法可以提供更多基因组学信息,尤其是对未知遗传变异的探索,常用的检测方法有全基因组测序、全外显子测序、TAm-Seq、Safe-SeqS等。

 
 
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