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走进临床的全外显子组检测

放大字体  缩小字体 发布日期:2017-02-23  浏览次数:11
核心提示:随着精准医学及测序技术的发展,兼顾全面性、有效性和极高性价比的全外显子组检测(whole exome sequencing, WES),近年来在遗传
 

随着精准医学及测序技术的发展,兼顾全面性、有效性和极高性价比的全外显子组检测(whole exome sequencing, WES),近年来在遗传病临床诊断中得到不断应用。WES即利用杂交捕获技术获取、富集基因组中所有具有蛋白编码功能的外显子区域DNA序列,并对这些DNA序列进行高通量测序的方法。人类外显子组包含约180,000个外显子,约占整个人类基因组的1%左右,大约30Mb(Ng, Turner et al. 2009)。尽管只占全部基因组很小的一部分,但相关报道表明,约有85%与疾病相关的突变存在于外显子区域(Choi, Scholl et al. 2009)。

牛刀小试现潜力

2009年由Ng等人率先利用WES对4名无亲缘关系的弗里曼-谢尔登综合征(OMIM 193700)患者以及8名正常对照个体进行检测,通过数据比较分析,准确的找出了位于MYH3基因上的突变位点,这是第一次成功利用WES完成疾病致病基因相关突变位点的鉴定工作(Ng, Turner et al. 2009)。随后,Ng等人又于2010年利用WES对一种罕见的常染色体隐性遗传疾病米勒综合征 (OMIM 263750)的致病基因和相关致病位点进行了鉴定(Ng, Buckingham et al. 2010),这也是第一次成功应用WES完成相关罕见孟德尔疾病致病基因的发现和鉴定工作。以上工作极大的证明了WES对于外显子区域中存在的变异位点的检测具有很高的灵敏度和特异性,展示了其在单基因病致病基因和致病位点检测工作中的巨大潜力。

走入临床深应用

2011年Worthey等人首次利用WES成功对一名婴儿罕见炎性肠病突变位点进行了临床诊断,相关检测结论对后期的治疗产生了积极影响(Worthey, Mayer et al. 2011)。在该案例中,传统的诊断方法并没有得到可以解释患者相关表型的最终结论,研究团队进而选择WES,通过结合临床表型、全外测序、生物信息分析以及相关功能研究,最终确认了XIAP基因上的相关突变位点,并进一步确诊该患者为二型X连锁淋巴组织增生性疾病。后期通过采用针对性的异基因造血祖细胞移植对病人的治疗产生了积极的重要影响。在此之后,WES被广泛应用于临床,包括对一些罕见疾病进行诊断或鉴定一些表型明确的疾病中新的致病位点等。至今,利用WES已经在Leber Congenital Amaurosis(Wang, Chen et al. 2011)、Maturity-onset Diabetes of the Young(Johansson, Irgens et al. 2012)、Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease(Xu, Xiao et al. 2014)、Acromelic Frontonasal Dystois(Smith, Hing et al. 2014)等众多疾病中发现了相关致病位点。

 
 
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